마이크로바이옴 미래전망(2)
□ 구강 마이크로바이옴의 연구동향
ㅇ 인간의 마이크로바이옴은 거주환경과 섭취음식의 변화에 영향을 받으며 피부, 구강, 치아, 호흡기, 생식기 등에 존재함
ㅇ 체내에서 영양소의 소화 흡수를 도와주고 물질(약물) 대사에 관여할 뿐만 아니라 면역 시스템에도 영향을 미쳐 다양한 질환 예방에 도움을 줄 수 있음
ㅇ 장내 미생물이 염증성 장질환(inflammatory bowel disease, IBD), 과민성장증후군(irritable bowel syndrome, IBS), 대장암 등 위장질환들과 연관성이 있다고 알려져 있고 위장관 이외 계통의 질환들 또한 장내 미생물과 연관성이 있다고 보고되고 있음
ㅇ HMP를 통해 확인된 마이크로바이옴을 위장기관과 구강으로 크게 구분하면 구강 부위가 총 9,324개로 위장기관 부위의 9,189개보다 약간 많은 것으로 확인되었는데, 이는 상대적으로 구강 검체 채취가 쉽고 검체 간 차이가 크며 구강 내의 세부 부위별로 미생물종이 매우 다양하게 분포하기 때문임
ㅇ 구강에서 발견된 미생물은 현재까지 약 700종 이상으로 파악되고 있으며, 주로 부위별[타액, 입술, 혀, 점막, 치은열구(gingival sulcus), 치아 표면, 잇몸, 입천장, 치은연하치태(subgingival plaque), 치은연상치태(supragingival plaque)] 또는 구강액 전체를 이용해 메타지놈 연구를 수행함
ㅇ The Forsyth Institute에서 구축한 expanded Human Oral Microbiome Database (eHOMD)에 의하면 건강한 구강에 상주하고 있는 것으로 밝혀진 미생물 문(phyla)은 Firmicutes, Bacteroidetes, Proteobacteria, Fusobacteria, Actinobacteria 등이 있으며 속(genera)으로는 Streptococcus, Prevotella, Veillonella, Neisseria, Haemophilus 등이 있음
ㅇ 중국의 BGI Group은 대규모 메타지놈 데이터를 이용한 구강 마이크로바이옴 분석 결과를 발표했는데, 3,346개의 메타지놈 분석 샘플과 808개의 출간된 샘플을 이용해 56,213개의 메타지놈 유래 유전체를 모아 새로운 과(family)를 찾아냈고 기존에 알려진 Porphyromonas 속과 Neisseria 속의 다양한 유전자 변형체들(strains) 및 류마티스성 관절염이나 대장암과 연관된 새로운 바이오마커를 발견할 수 있었음
□ 구강 마이크로바이옴과 질병
ㅇ 치주염, 치은염, 치아 우식(충치), 구강암 등의 대표적인 구강 질환에 구강 마이크로바이옴이 연관 있는 것으로 알려져 있고, 최근에는 호흡기와 위장을 비롯한 인체 여러 내장 기관의 입구로서 대장암, 췌장암, 낭포성 섬유증, 심혈관 질환, 류마티스성 관절염, 알츠하이머병, 당뇨 등 다양한 질병에도 영향을 미치고 있음이 보고됨
ㅇ 구강 마이크로바이옴은 몇 가지 메커니즘을 통해 암을 유발한다고 알려져 있음
- 만성 염증을 악화시켜 종양 발달 및 발생을 유도
- 정상적인 세포 주기를 방해하고 종양세포의 발생과 세포사멸을 조절
- 종양 전이 및 재발을 방해하는 여러 물질들을 간접적으로 조절
- 숙주 면역 시스템을 조절
ㅇ 구강과 장 마이크로바이옴은 물리적인 거리와 화학적 차단(위산, 담즙산)으로 인해 잘 분리되어 있으나 건강 상태에 따라 장벽이 무너지면서 구강과 장 사이의 마이크로바이옴 이동 현상이 보이며 이는 질병에 영향을 미침
ㅇ 2022년 Cellular and infection microbiology지에 게재된 "Combined non-invasive prediction and new biomarkers of oral and fecal microbiota in patients with gastric and colorectal cancer"에서 위암과 대장암 환자의 침과 분변에서 미생물 변화를 정상인과 비교한 결과, 구강 마이크로바이옴 분포(알파 다양성)가 감소하고 그룹별 마이크로바이옴 다양성(베타 다양성)은 증가함
□ 구강 마이크로바이옴 빅데이터 분석
ㅇ 세계적인 암 연구 기관인 구스타브 루시 연구소(Institut Gustave Roussy)에서 장내 공생 미생물이 효과적인 항암 활동과 관련된 면역반응을 촉진한다는 연구 결과를 발표함에 따라 장내 미생물을 암 치료에 활용하는 온코마이크로바이오틱스(Oncomicro- biotics)가 주목받음
ㅇ 2021년 Nature communication지에 게재된 "Dysbiosis of human gut microbiome in young-onset colorectal cancer"에서 대장암 환자를 나이별로 그룹지어 장내 미생물 변화를 정상인과 비교, 혈액 분석법으로 잘 알려진 종양표지자(serum tumor marker) 분석보다 마이크로바이옴 분석 결과의 머신러닝 예측율이 더 높게 나왔음
ㅇ 마이크로바이옴 유전체 분석 후 얻어지는 빅데이터를 분석하기 위해서 오류를 뺀 서열을 확인하는 과정이 필요한데, 샘플 간 비교가 가능하며 모든 생물학적 변화를 찾아낼 수 있는 ASV(Amplicon Sequence Variant) 개념을 적용하게 됨
ㅇ 현재 마이크로바이옴 연구는 기존의 미생물 군집과 마이크로바이옴 분석 외에 전사체, 단백체, 대사체 등 다양한 오믹스 데이터들과 샘플 제공자의 유전 타입 및 각종 의료 데이터와 같은 메타 데이터들을 통합적으로 분석하여 결과를 도출하는 방식으로 연구 패러다임이 변화하고 있음
ㅇ 기존에 보고된 유전체 결과를 머신러닝/딥러닝에 적용해 진단이 가능한 플랫폼을 구축하고 있는 사례((주)헬스체크메이트)를 보면 디지털 기술을 이용한 마이크로바이옴 분석은 기술적 측면에서 질병에 대한 이해도를 높일 수 있는 큰 가능성을 보여줌
ㅇ 16s rRNA sequencing 또는 Shotgun metagenomics 데이터를 이용해 다양한 질환에 대한 머신러닝 기반 진단 기술개발이 진행되고 있으나 위장계통 질환이 대부분이라 다른 질환에 대한 진단 기술개발이 시급함
ㅇ 장내 마이크로바이옴 분석을 통한 데이터 축적(data pool)이 이루어지면 현재 진행되고 있는 여러 검사법에 비해 높은 예측율의 진단이 가능해지고 비침습적 진단이 가능해짐
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